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从疫情用药热点谈盐酸金刚烷胺

时间：2023/3/2 20:26:13 来源：本站

自新冠肺炎疫情发生以来，党中央、国务院因时势不断优化完善防控措施。随着奥密克戎病毒致病性的减弱、疫苗接种的普及、防控经验的积累，2022年11月10日，中央政治局常委会召开会议研究部署进一步优化防控工作的二十条措施、新十条等针对性措施。12月7日，国务院应对新型冠状病毒肺炎疫情联防联控机制综合组发布了《关于进一步优化落实新冠肺炎疫情防控措施的通知》，其中第五条对保障群众基本购药需求规定了具体举措。

针对新冠肺炎的治疗，国家卫健委于今年3月15日发布了《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）》。其中，抗病毒治疗是患者治疗的重要方法之一。12月12日，北京市卫生健康委员会参考本轮疫情用药实际，发布了《新冠病毒感染者用药目录（第一版）》。此版用药目录按照中西药分开的原则，是对国家第九版诊疗方案中推荐用药的完善和补充。

图1 《新冠病毒感染者用药目录（第一版）》推荐的部分西药品种截取

复方氨酚烷胺胶囊作为41个西药推荐品种之一（见图1），可有效缓解发热、流鼻涕、鼻塞、打喷嚏等感冒症状。该药物有效成分为对乙酰氨基酚、盐酸金刚烷胺、马来酸氯苯那敏、人工牛黄与咖啡因。其中盐酸金刚烷胺属抗感冒病毒类成分，能阻止感冒病毒在人体内的复制，从而防止感冒症状的发展。除了复方氨酚烷胺胶囊，其他如氨酚烷胺那敏胶囊、氨酚咖黄烷胺片、复方金刚烷胺氨基比林片等未列入本次推荐用药目录的感冒用复方制剂也均含有盐酸金刚烷胺。下面我们就来了解一下这作用非同小可的盐酸金刚烷胺。

一、盐酸金刚烷胺基本信息

盐酸金刚烷胺，分子式为C₁₀H₁₇N·HCl，具有抗病毒和抗帕金森氏病的作用。

抗病毒作用是通过干扰病毒M2蛋白的跨膜结构域的功能来防止感染性核酸释放到宿主细胞中，并在病毒复制期间阻止病毒装配；抗帕金森氏病作用是通过促进纹状体多巴胺的合成和释放，减少神经细胞对多巴胺的再摄取，并有抗乙酰胆碱作用，从而改善帕金森病患者的症状。

金刚烷胺由美国Du Pont公司于1959年研究开发，最早是用于预防和治疗流感病毒感染。1968年，一位帕金森病患者在服用金刚烷胺治疗流感时发现，其震颤、少动及肌强直症状得以改善。此后经历五年的临床研究和试验，美国FDA于1973年正式批准其用于治疗帕金森病。

目前的给药途径主要以单方和复方的口服片剂、胶囊为主，如盐酸金刚烷胺片、盐酸金刚烷胺胶囊、复方氨酚烷胺胶囊，适应症为：用于预防和治疗由甲型流感病毒引起的感染体征和症状，也可用于治疗帕金森病以及药物引起的锥体外系反应。

二、国内上市情况

截至目前为止，国内共有5个获批生产金刚烷胺原料药的厂家（表1）；有38个获批有效批准文号的盐酸金刚烷胺片（表2），其规格均为0.1g，在国内市场中暂无进口制剂销售。

表1 盐酸金刚烷胺原料药国内上市情况表

表2 盐酸金刚烷胺片国内上市情况表

2017年7月19日，国家食品药品监督管理总局发布仿制药参比制剂目录（第七批），盐酸金刚烷胺片（规格：0.1g）的参比制剂为美国上市的Amantadine Hydrochloride Tablets（持证商：USL PHARMA INC）。2022年5月17日，在仿制药参比制剂目录（第五十四批）中，该品种增加持证商：Upsher-Smith Laboratories, LLC。

2022年7月13日，东北制药集团沈阳第一制药有限公司旗下产品——盐酸金刚烷胺片，顺利通过仿制药一致性评价审评，成为该品种的首家过评产品。作为值得信赖的医药研发伙伴，上海峰林生物科技有限公司为该产品提供了药学研究技术服务，高质快速完成交付，助力其成功过评，成为该药目前中国上市药品目录集中的唯一产品。

（图片源自国家药监局官网）

盐酸金刚烷胺属于BCS Ⅲ类药物，参比制剂溶出数据本身即存在RSD偏大的问题，溶出曲线的数据稳定性控制难度较大，经过对生产工艺方面的多步精细设计，产品工艺质量得以稳定。在质量研究方面，由于盐酸金刚烷胺结构无紫外吸收，有关物质检查、溶出曲线测定与含量测定均需采用非常规分析仪器，方法开发难度大。峰林生物经过深入研究，并配备相应的检测仪器，开发出了能准确反映产品质量的多套分析方法，确保自制制剂与参比制剂在空腹、餐后条件下均具有生物等效性，安全性、耐受性良好，质量和疗效与参比制剂一致，顺利通过一致性评价，从而更好地保障疫情防控期间广大群众的购药需求。

三、新的临床研究及应用

1. 创伤性脑损伤的恢复

2012年在《新英格兰医学杂志》（the New England Journal of Medicine）上发表的一项国际、随机、双盲、安慰剂对照研究显示，为期4周的金刚烷胺治疗能够加快创伤性脑损伤后意识障碍患者的功能恢复速度（N. Engl. J. Med. 2012; 366: 819-26）。研究者将184例脑创伤后4～16周正在接受康复治疗的处于植物状态或最小意状态的患者随机分配，接受4周的金刚烷胺或安慰剂治疗，在停止治疗后再随访2周。根据残疾评定量表（DRS）评估，DRS从0～29分，评分越高，提示残疾越重。

研究人员发现，在4周的治疗期间，经DRS评分测定，金刚烷组的恢复显著快于安慰剂组（P=0.007），提示金刚烷胺对康复转归有益处。在预定的亚组分析中，金刚烷胺对于植物状态和最小意识状态患者具有同样的治疗效应。在治疗后的2周内（第5和第6周）及药物洗脱期，金刚烷胺组的改善速度虽有减慢，但显著慢于安慰剂组（P=0.02）。在1～4周的治疗期间，金刚烷胺组较对照组的DRS评分明显改善更快，而在第5～6周的药物洗脱期，恢复程度明显变慢。最终随访评价时，两组之间无显著差异，表明疗效依赖于药物的应用。由此得出结论，金刚烷胺能够有效地加快创伤后长期意识障碍患者的急性康复速度及加快重要认知行为的恢复。

2. 抑制新型冠状病毒

今年4月5日，国家知识产权局公布了一份关于一种抑制新型冠状病毒的中西医药物组合物的发明专利（申请公布号：CN114272360A）。据该专利提供的信息，抗病毒组合物包括β‑盾叶鬼臼脂素、连翘苷、利托那韦、金刚烷胺等，中西药结合，现已证实其对拓扑异构酶活性有抑制作用，能干扰核蛋白体的功能，抑制流感病毒神经氨酸酶，可阻止RNA病毒穿透宿主细胞，进而对新型冠状病毒COVID‑19具有抑制作用。

3. 治疗左旋多巴诱发帕金森病患者的运动障碍

在产业界，得益于制剂技术的发展，近年来金刚烷胺再登巅峰。2018年在美国上市了盐酸金刚烷胺缓释片（Osmolex ER），它是Osmotica公司开发的用于治疗左旋多巴诱发帕金森病患者的运动障碍，曾获FDA孤儿药认定。帕金森病是一种进行性的神经退行性疾病，由产生神经递质多巴胺的脑细胞逐渐丧失引起。左旋多巴是目前治疗帕金森病的常用药物，但随着用药时间的延长，左旋多巴可能导致不自主、不受控制的运动，称为运动障碍。

Osmolex ER的开发采用了该公司的Osmodex平台——渗透泵控释技术。该技术将速释剂与缓释剂有机结合。药片的外层是速释金刚烷胺，内核由生物渗透膜包裹，用激光在渗透膜上打出微孔。核内金刚烷胺的释放，由胃肠液的渗透梯度所驱动，最终保持金刚烷胺的稳定释放。Osmolex ER有三个规格：129mg，193mg，258mg，每天早上服用一次。这种速释+缓释的技术，代表了当今世界一流的药物制剂技术，兼顾了快速控制症状、对抗运动并发症、维持持续性多巴胺能刺激等诉求，适合帕金森病中晚期的治疗。

4. 治疗帕金森病患者的“关闭期”发作

2021年2月1日，Adamas Pharma, LLC宣布FDA已经批准金刚烷胺缓释胶囊（Gocovri）的补充新药申请（首次批准日期为2017年8月24日），作为左旋多巴/卡比多巴的辅助疗法，用于治疗帕金森病患者的“关闭期”发作。患者大脑中多巴胺的下降导致广泛的运动和非运动症状。随着疾病进展，接受基于左旋多巴治疗的患者可能会再次出现或突然恢复僵硬、强直和震颤，称为药物剂量之间的“关闭期”。运动障碍发作、正常运动和“关闭期”发作之间突然和不可预测的转换对患者的生活产生了相当大的影响。

金刚烷胺具有提高多巴胺释放和阻断多巴胺重吸收的作用。来自两项关键性、含安慰剂对照的Ⅲ期临床试验的数据显示，Gocovri治疗显著减少了“关闭期”的时间和运动障碍，成为世界上首个专治帕金森异动症的药物，也是目前唯一一款获批同时治疗运动障碍和“关闭期”的帕金森病疗法。Gocovri的另一大亮点在于一改以往金刚烷胺不宜晚上服用的特点，每天睡前口服一次。

四、展望

盐酸金刚烷胺作为诞生于上世纪50年代的老药，已经成功“跨界”感冒药与帕金森病治疗领域，默默无闻地为广大患者服务。目前在中国，尤其是帕金森病药品市场，其占市场份额还很低，期待随着相应疾病诊疗方案的完善，乃至在临床实践中进一步发现新的用途，盐酸金刚烷胺还将持续体现着它巨大的临床价值和市场价值。

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